“恭喜你，懷孕了！”
“HCG翻倍良好，B超結果也是好的，目前的情況都很順利~”
當鶯歌（化名）聽到檢查結果時，過去一年多的緊張、害怕、焦慮、恐懼都化為了喜悅和期待。得益于中國科學院院士黃荷鳳教授團隊創新性的研究成果，這個26歲的姑娘成為了國內第一個應用乳腺癌單基因PGT結合多基因風險評分的綜合性評估模型之后，成功妊娠的病例。
2024年11月30日，黃荷鳳院士和浙大婦院生殖內分泌科主任朱依敏教授在“2024浙江省出生缺陷防治學術論壇”上正式發布了這個喜訊。
這是國內首次將多基因風險評分用于評估胚胎的遺傳性腫瘤風險，也標志著我國在遺傳性腫瘤源頭防控方面取得了重要進展。
祖孫三代先后診斷出腫瘤疾病，
促使她找尋遺傳密碼
2023年6月，備孕近一年還沒等到好消息的鶯歌來到浙大婦院檢查。檢查結果顯示，她有子宮腺肌癥，卵巢內還有內異囊腫，診斷為原發不孕。盡管有些麻煩，但是這樣的疾病在浙大婦院婦科并不特殊。很快，鶯歌就接受了腹腔鏡手術，剔除了右側卵巢囊腫，還接受了腹腔鏡下盆腔內異病灶電凝術和腹腔鏡下盆腔粘連松解術等治療。
術后，鶯歌確診為盆腔子宮內膜異位癥四期、子宮腺肌病。這也意味著，鶯歌如果想要孩子，很可能要依靠輔助生殖技術。
而在浙大婦院生殖內分泌科，像鶯歌這樣的患者也有很多，她完全不必擔心。然而就在2023年7月，另一張診斷書，打斷了鶯歌的求子之路。
她在浙大婦院外科接受了右乳溢液導管剝離手術，術后病理顯示，她患有“導管內乳頭狀瘤”。
盡管不是惡性腫瘤，但鶯歌還是察覺到了危險。因為鶯歌的母親因卵巢癌、乳腺癌做過相應的手術，外婆患有輸卵管癌。祖孫三代先后患病，會不會有遺傳？
帶著這個疑問，鶯歌和母親進行了基因檢測，結果提示：母女兩人均有BRCA1基因突變。
這個基因算是科學家們的“老熟人”了——20世紀90年代，研究者發現了這種直接與遺傳性乳腺癌有關的基因，有BRCA1和BRCA2基因突變者，罹患乳腺癌和卵巢癌的幾率都會較普通人提高。
鶯歌的腫瘤基因家系圖
所以，當鶯歌拿到基因檢測結果之后，毫不猶豫地，她希望采用第三代試管技術，剔除變異的BRCA1基因，將這個可怕的“炸彈”在自己這一代“拆掉”。
到了這一步，鶯歌已經不做他想，準備開始自己的輔助生殖之路。然而，科學家們卻還“不滿足”。
構建風險評估綜合模型，
遺傳性腫瘤源頭防控實現新突破
我們已經知道，腫瘤的發生具有家族聚集性和遺傳易感性，某些基因突變會增加患癌癥的風險。比如攜帶BRCA1和BRCA2基因突變，會使女性70歲以前患乳腺癌的風險分別達到44%-78%和31%-56%。通過第三代試管技術，可以阻斷易感基因，讓下一代患癌風險降低。
雖然BRCA1和BRCA2等罕見基因變異會增加患乳腺癌的風險，但這些變異只占家族性聚集性乳腺癌病例的一小部分。
全基因組關聯研究(GWASs)已經成功地發現了許多與乳腺癌易感性相關的遺傳變異位點，但單個變異的風險預測因素的能力有限，多基因風險評分（PRS）可以綜合多個易感位點的效應，構建腫瘤風險預測模型，評估個體腫瘤的發生風險。
但是，這樣仍然不能排除多基因遺傳導致的癌癥風險。
【多基因遺傳病是指受多對基因控制，同時也受環境因素影響的一類遺傳病。常見多基因遺傳病有出生缺陷類（唇腭裂、先天性畸形足、先天性幽門狹窄等）、內分泌代謝類（糖尿病、PCOS等）、腫瘤類（家族性腸癌、肺癌等）。】
有沒有辦法從單基因到多基因，進一步降低癌癥風險呢？
黃荷鳳院士提出了一個新思路——在輔助生殖過程中，對復雜疾病通過多基因遺傳風險評分方法，對胚胎進行多基因疾病遺傳風險評估，篩選疾病風險最低的胚胎移植，從而實現多基因遺傳病的一級防控。
黃荷鳳院士團隊已經成功運用這項技術，為慢性病的源頭防控提供了可行的創新舉措。這一次，在家系驗證和生殖倫理均獲通過后，團隊將從鶯歌的案例入手，向遺傳性腫瘤的源頭防控更進一步。
然而，如何構建能夠準確預測疾病發生的多基因風險評分（PRS）模型，成為一大難題。
黃院士提出，基于大規模GWAS數據建立的乳腺癌PRS模型，先對英國生物標本庫(UK Biobank)的24.6萬名女性對照人群、18,483個女性乳腺癌患病個體進行風險評分算法的測試和驗證；再基于東亞人群的位點特異性權重，結合中國人群乳腺癌基因篩查突變位點，對該PRS模型進行校正，構建符合中國人群特異性乳腺癌PRS模型，以克服常規建立的PRS模型在歐洲人群中預測較為準確，而在非歐洲隊列中準確性有限的短板。
此外，由于多基因對乳腺癌易感基因賦予的乳腺癌患病風險有修飾作用，因而決定構建結合多基因PRS、乳腺癌易感基因罕見變異和乳腺癌家族史的乳腺癌終生風險評估綜合模型。
經過長達數個月的攻關，乳腺癌終生患病風險評估綜合模型終于構建完成！
基于該模型，可同時評估胚胎乳腺癌的單基因及多基因致病風險。
多基因風險評分的過程展示
今年3月，鶯歌通過綜合模型風險評估的PGT，獲得了3枚胚胎；在治療了子宮內膜相關疾病后，今年11月，鶯歌移植了一枚綜合評估低風險胚胎并成功懷孕。
這是我國在遺傳性腫瘤源頭防控方面取得的創新突破，也是黃荷鳳院士團隊“從生命源頭降低慢病、癌癥風險，阻斷遺傳性出生缺陷”之路上的又一大步。
如果家庭中多人患癌
建議進行多基因病風險評估
通過運用綜合模型風險評估，可以預測子代患有多基因遺傳病的風險，這項技術的廣泛應用，將大大提升出生人口質量。對于有家族遺傳病（如家族中有多人罹患惡性腫瘤）、又有生育計劃的適齡人群來說，用多基因風險評分來評估胚胎的遺傳性腫瘤風險，具有非常重要的現實意義。
“某些癌癥具有家族聚集性傾向。如果一個家系中較多成員，在相同或不同器官發生惡性腫瘤，就更推薦其在生育前進行風險評估。通過更精準地評估個體的患病風險，將有助于作出正確的風險管理決策。一級預防腫瘤易感子代的出生，可以有效降低家族性腫瘤代代傳遞的風險，從源頭防控出生缺陷。”
黃荷鳳院士向媒體介紹這項技術
隨著浙江大學醫學遺傳與發育研究院揭牌啟用，黃荷鳳院士團隊將重點聚焦生殖遺傳、發育源性疾病、出生缺陷防控三大研究方向，針對目前存在的發育源性疾病機制不清、無臨床預警，以及大多出生缺陷分子病理機制不明、鮮有治愈方法的挑戰，就醫源性生殖干預的生殖遺傳效應、遺傳病的早期預警與優生干預、發育源性疾病發生機制及防控、出生缺陷防控等開展研究，繼續對其他多基因病開展綜合模型風險評估的PGT技術，實現遺傳性疾病/發育源性疾病的機制突破和出生缺陷的源頭防控。
也祝福更多的家庭，可以從新技術中獲益，阻斷遺傳帶來的不利影響，收獲健康，收獲幸福。
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